Slimmer testen: hoe je de juiste 'thermostaat' voor cellen kiest met minder proeven

Je lichaam regelt zijn temperatuur, je bloedsuiker en talloze andere processen automatisch, dankzij ingebouwde regelmechanismen. Wetenschappers proberen zulke automatische regelaars ook in cellen te bouwen, met stukjes DNA. Maar hoe weet je welk ontwerp echt werkt? Eén onderzoeksteam bedacht een slimmere manier om dat uit te zoeken, met minder experimenten dan voorheen nodig was.

Het vakgebied heet synthetische biologie: onderzoekers bouwen genetische circuits, kleine DNA-schakelingen die als een soort thermostaat werken in een cel. Zo'n circuit kan bijvoorbeeld de productie van een eiwit constant houden, ook als de omstandigheden in de cel veranderen. Dit heet een 'feedbackcontroller': een systeem dat zichzelf bijstuurt op basis van wat het meet.

Het probleem is dat onderzoekers zo'n circuit meestal eerst op de computer ontwerpen, met een wiskundig model van hoe de cel zich gedraagt. Maar een model is nooit perfect. Als het model net iets anders werkt dan de echte cel, kan een controller die op papier perfect leek, in de praktijk toch falen.

Niet oneindig veel keuzes

Bij synthetische biologie komt er nog een complicatie bij. In de meeste technische vakgebieden kun je een controller vrij fijn afstellen, alsof je uit duizenden knopstanden kunt kiezen. Maar met DNA-circuits kan dat niet. Je kunt alleen kiezen uit een beperkt aantal circuits die daadwerkelijk te bouwen zijn in een cel. Het wordt dus geen kwestie van eindeloos bijschaven, maar van kiezen uit een kort lijstje opties.

En dat biedt een kans. De onderzoekers zagen dat verschillende aannames over hoe de cel werkt, soms toch uitkomen bij dezelfde beste controller uit dat korte lijstje. Als dat zo is, hoef je niet per se je model preciezer te maken. Je hoeft alleen te weten welke controller wint, niet om precies hoeveel.

Op basis van dat inzicht ontwikkelden ze een algoritme, een stapsgewijze rekenmethode, die experimenten kiest die specifiek gericht zijn op die keuze. In plaats van te proberen de onzekerheid over het hele celmodel te verkleinen, richt de methode zich alleen op het risico dat je de verkeerde controller selecteert.

Minder proefrondes nodig

De onderzoekers testten hun aanpak in drie praktijkvoorbeelden, gebaseerd op bestaande biologische mechanismen. Daarbij vergeleken ze hun methode met twee andere strategieën: een die gericht is op het verkleinen van modelonzekerheid in het algemeen, en een die experimenten willekeurig kiest.

Hun methode bereikte het stopcriterium, het punt waarop je zeker genoeg bent van je keuze, in minder proefrondes dan de andere twee aanpakken. Tegelijk bleef het slagingspercentage, hoe vaak de uiteindelijk gekozen controller ook echt de beste bleek, vergelijkbaar met de andere methodes.

Toch is het een nuttig inzicht: je hoeft niet altijd alles tot in de puntjes te begrijpen om de juiste keuze te maken. Soms is het genoeg om te weten welke opties werkelijk verschil maken. Voor onderzoekers die met beperkte tijd en middelen celcircuits willen bouwen, kan dat een hoop overbodig experimenteerwerk schelen.

Bron: Experimental Design for Controller Selection in Synthetic Biology