Waarom geen twee cellen hetzelfde zijn: nieuwe wiskunde verklaart celverschillen
Twee cellen die uit dezelfde celdeling ontstaan, zijn nooit helemaal identiek. Ook al hebben ze precies hetzelfde DNA en groeien ze in dezelfde omgeving, hun chemische samenstelling loopt toch uit elkaar. Hoe kan dat? Een nieuw wiskundig model laat zien dat dit voor een deel gewoon toeval is, puur door de manier waarop chemische reacties in een groeiende cel werken.
Cellen zitten vol met moleculen die voortdurend met elkaar reageren: eiwitten worden gemaakt en afgebroken, stofjes worden omgezet in andere stofjes. Dat gebeurt niet geleidelijk, maar in losse, toevallige gebeurtenissen. Op elk moment kan een reactie wel of net niet plaatsvinden. Die kleine toevalligheden stapelen zich op, en daardoor krijg je ruis: willekeurige schommelingen in hoeveel van elke stof er in een cel zit.
Dat ruis bestaat, wisten onderzoekers al langer. Het probleem was dat groeiende cellen lastig te vangen zijn in bestaande wiskundige modellen. De meeste modellen voor toevallige schommelingen gaan ervan uit dat een systeem op een gegeven moment stabiel wordt en blijft hangen rond een vaste waarde. Maar een groeiende cel wordt juist steeds groter. Haar volume neemt exponentieel toe, dat wil zeggen: hoe groter de cel al is, hoe sneller ze nog verder groeit. Daardoor was het onduidelijk hoe je puur de chemische ruis kunt scheiden van andere bronnen van verschil tussen cellen.
Volume en samenstelling los van elkaar bekijken
De onderzoekers losten dit op met een truc: ze splitsen de toestand van een cel op in twee delen. Aan de ene kant het totale volume van de cel, dat gestaag groeit. Aan de andere kant de samenstelling, oftewel de verhoudingen tussen de verschillende stoffen, los van hoe groot de cel precies is. Die samenstelling blijkt zich wel stabiel te gedragen, ook al groeit de cel als geheel door.
Met die scheiding konden ze een wiskundige theorie opstellen die voorspelt hoe groot de kans is dat de samenstelling van een cel flink afwijkt van het gemiddelde. Hoe groter het volume van de cel, hoe kleiner die kans wordt: grote afwijkingen worden dus steeds onwaarschijnlijker naarmate een cel groter is. Dit principe, bekend als een "large deviation" wetmatigheid, is al langer bekend uit de natuurkunde, maar is hier voor het eerst toegepast op groeiende chemische netwerken in cellen.
De onderzoekers testten hun theorie op twee voorbeelden: een eenvoudig netwerk van stoffen die zichzelf vermenigvuldigen, en een versimpeld model van celgroei. In beide gevallen kon de theorie voorspellen hoe sterk de groeisnelheid van een cel varieert, en hoe verschillende eigenschappen van een cel met elkaar samenhangen. Opvallend is dat de voorspelde schommelingen niet afhangen van hoeveel tijd er is verstreken, maar van hoeveel de cel in die tijd is gegroeid.
Wat betekent dit (nog) niet: dit is vooralsnog puur wiskundig werk, getest op twee vereenvoudigde modelsystemen, niet op echte levende cellen in een lab. Het model laat zien hóeveel verschil tussen cellen je zou verwachten als chemische ruis de enige oorzaak is. Of dit ook klopt met metingen aan echte cellen, en hoeveel van het verschil tussen echte cellen door deze ruis komt en hoeveel door andere factoren, moet nog blijken.
Toch is dit een belangrijke bouwsteen. Biologen zien al decennia dat cellen binnen één populatie, zelfs genetisch identieke cellen, flink van elkaar kunnen verschillen. Dit model geeft voor het eerst een wiskundige "nulhypothese": een voorspelling van hoeveel verschil je puur door toeval zou verwachten, zonder dat er iets bijzonders of onderliggends aan de hand hoeft te zijn. Dat is een nuttig ijkpunt voor toekomstig onderzoek naar celverschillen.
Bron: Large-deviations theory for growing chemical reaction networks