Waarom hersenscans soms misleidend zijn bij Alzheimer
Bij Alzheimer zie je op hersenscans vaak grote klonten eiwit: de zogeheten plaques. Toch is het raar genoeg lang niet altijd zo dat meer plaques ook betekent dat iemand zieker is. Sommige mensen hebben veel plaques maar weinig klachten, anderen juist andersom. Een nieuw wiskundig model laat zien hoe dat kan komen.
Bij Alzheimer spelen twee eiwitten een hoofdrol: amyloid-bèta en tau. Amyloid-bèta vormt de bekende plaques buiten de hersencellen. Tau vormt kluwens, de zogeheten tangles, binnen de hersencellen. Beide eiwitten klonteren samen tot grotere structuren, een proces dat aggregatie heet. Wetenschappers wisten al dat deze twee eiwitten vaak samen voorkomen in zieke hersenen, maar hoe ze elkaar precies beïnvloeden, was onduidelijk.
Recent lieten laboratoriumexperimenten zien dat tau-klonten het ontstaan van nieuwe amyloid-bèta-klonten kunnen aanjagen, een proces dat onderzoekers nucleatie noemen. Dat is een beetje als een sneeuwbal die het stollen van ijskristallen om zich heen versnelt. Eén onderzoeksteam bouwde nu een wiskundig model om te berekenen wat dit effect op langere termijn in de hersenen zou kunnen betekenen.
Meer gevaarlijke deeltjes, maar geen grotere plaque
Het model splitst de hersenen op in twee delen: de binnenkant van zenuwcellen, waar tau zich ophoopt, en de ruimte eromheen, waar amyloid-bèta zich verzamelt. De onderzoekers bouwden in hoeverre tau-klonten "zichtbaar" zijn voor amyloid-bèta buiten de cel. Hoe groter die toegankelijkheid, hoe sterker het aanjagende effect.
De belangrijkste uitkomst: als tau-klonten volledig toegankelijk zijn, kan het aantal losse, kleine amyloid-bèta-deeltjes in oplossing tot 4,6 keer zo hoog worden. Dit zijn de zogeheten oligomeren, kleine eiwitklontjes die als bijzonder giftig voor hersencellen worden beschouwd. Ook het aantal losse vezelstructuren kan verdubbelen. Maar de totale hoeveelheid amyloid-bèta in plaques en het volume van de plaques zelf veranderen niet. Dat komt doordat die hoeveelheid vooral wordt bepaald door hoeveel bouwstof (los amyloid-bèta) er binnenkomt, niet door hoe snel het klontert.
Met andere woorden: je kunt dus wél meer gevaarlijke kleine deeltjes hebben, zonder dat dit te zien is aan de hoeveelheid plaque op een scan. Dat zou kunnen verklaren waarom plaque-hoeveelheid soms zo slecht overeenkomt met de ernst van iemands symptomen.
Wat betekent dit (nog) niet: dit is een wiskundig model, geen meting in echte hersenen. Het effect blijkt bovendien alleen groot genoeg om impact te hebben als een flink deel (tussen de 3,5% en 15%) van het tau-eiwit toegankelijk is voor de omgeving buiten de cel. Normaal gesproken zit tau juist goed opgesloten binnen een intacte celmembraan. De onderzoekers opperen dat dit scenario vooral realistisch wordt als cellen kapotgaan en hun tau-kluwens achterlaten in de ruimte tussen cellen, de zogeheten "ghost tangles". Daarnaast laten de berekeningen zien dat normale processen in het lichaam, zoals de afbraak van oligomeren en eiwitten, het effect sterk kunnen afzwakken: tot wel duizend keer minder bij afbraak van oligomeren, en zeventig keer minder bij algemene eiwitopruiming. Dit is dus een mogelijk mechanisme, geen bewezen verklaring voor Alzheimer bij mensen.
Toch is dit soort modelwerk waardevol. Het geeft onderzoekers een concrete, toetsbare hypothese: zoek naar tekenen van kapotte cellen en vrije tau-kluwens in hersenweefsel, en kijk of dat samenhangt met meer giftige oligomeren. Zo kan de wetenschap stap voor stap uitzoeken waarom de hoeveelheid plaque niet het hele verhaal vertelt.